Po śmierci Jana Olbrachta w 1501 roku na tronie polskim zasiadł jego młodszy brat Aleksander Jagiellończyk, wielki książę litewski od 1492 roku.
Jeszcze jako książę litewski, Aleksander prowadził wojnę z Wielkim Księstwem Moskiewskim w latach 1492 – 1494, w wyniku, której Litwa utraciła ziemię wiaziemską. W tym samym roku młodszy brat Aleksandra, Fryderyk zostaje arcybiskupem gnieźnieńskim i jednocześnie Prymasem Polski. Był ważnym filarem rządów Jana i Aleksandra. Wspierał finansowo ambitne poczynania braci.
Nadzieją na polepszenie stosunków litewsko –rosyjskich miało być małżeństwo Aleksandra Jagiellończyka z córką cara Iwana III Srogiego, Heleną, które zostało zawarte w 1495 roku. Jednak już w 1500 roku wojska moskiewskie zajęły część Zadnieprza, co zapoczątkowało kolejną wojnę Litwy z Rosją. Pomocy Aleksander szukał w Polsce, po śmierci Jana Olbrachta wystąpił po koronę polską, którą uzyskał, podpisując w 1501 roku przywilej mielnicki, który przekazywał senatowi ster rządów w państwie i kontrolę nad monarchią. Wywołało to wyraźny sprzeciw szlachty, która zażądała zwołania sejmu walnego i zniesienia tego przywileju. W 1505 roku zebrał się w Radomiu sejm, na którym została uchwalona konstytucja Nihil novi (łac. nic nowego). Według tej konstytucji żadne prawo nie mogło być ustanowione ani zmienione bez zgody króla i sejmu. Ustanowienie tej konstytucji było jednoznaczne ze zniesieniem przywileju mielnickiego. W test sposób ustanowiona została demokracja szlachecka. Powstał również Statut Łaskiego, czyli spis wszystkich praw Rzeczypospolitej
Osłabienie władzy królewskiej, złe dysponowanie skarbem państwa oraz nieopłacone wojska stały się przyczyną braku oporu na najazd Tatarów na Koronę w 1502 roku. Nieopłacone wojska odchodziły ze służby. Najazd ten okazał się niezwykle niszczycielski dla ziem polskich, najeźdźcy dotarli do Gór Świętokrzyskich, powodując gigantyczne straty.
W 1503 roku został podpisany pokój rosyjsko – litewski, jednak nie był on korzystny dla strony litewskiej, bowiem utraciła ona liczne ziemie na wschodzie.
W wojnach litewsko – moskiewskich zwykle uczestniczyły oddziały rycerstwa polskiego, które przesądzały często o wyniku bitew i wojen. Angażowanie się wojsk polskich w walki na wchodzie wciągnęły Polskę w długotrwałe konflikty zbrojne z Wielkim Księstwem Moskiewskim.
Niekorzystną sytuację dla Litwy i Polski pogłębiały coraz to nachalniejsze roszczenia zakonu krzyżackiego, który dążył do zrzucenia warunków pokoju toruńskiego z 1466 roku. Habsburgowie dążyli do utworzenia antyjagiellońskiej koalicji z księciem moskiewskim i Krzyżakami.
W 1506 roku chorujący już Aleksander Jagiellończyk dostał wiadomość, że Tatarzy zostali rozgromieni przez Litwinów w bitwie pod Kleckiem.
Aleksander Jagiellończyk zmarł w 1506 roku w Wilnie, został pochowany w katedrze wileńskiej.
